Lấy bối cảnh giữa hai phần trò chơi Vùng đất quỷ dữ 4 và 5, phim kể về đặc vụ Leon S. Kennedy được giao nhiệm vụ điều tra một cuộc vụ bê bối bảo mật của Nhà Trắng. Tuy nhiên khi đến nơi, anh cùng các đồng đội đã chạm trán với một nhóm xác sống. Hợp tác với Claire Redfield, nhân viên của tổ chức TerraSave, Leon phải giải mã những bí ẩn mà mình đã đối mặt, cũng như ngăn chặn một âm mưu đen tối nhằm vào nước Mỹ.