Mỹ nhân ngư mở đầu bằng giả thuyết con người có nguồn gốc từ loài cá, được dẫn dắt bởi một nhóm người mở bảo tàng “rởm”. Câu chuyện tuy nhảm nhí nhưng đưa đẩy khán giả tới sự tồn tại thực sự của bộ tộc người cá đang trốn tránh ở vùng ven biển bị ô nhiễm do con người hủy hoại. Sinh mạng bộ tộc bị đe dọa khi một tập đoàn bất động sản muốn cải tạo khu vực, đưa máy phát sóng siêu âm xuống đại dương để xua đuổi các loài sinh vật dưới nước.

Đứng trước nguy cơ diệt vong, tộc người cá cử mỹ nhân đi lùng diệt kẻ đứng đầu tập đoàn là ông chủ điển trai, thực dụng Lưu Hiên (Đặng Siêu). Nhưng trong quá trình thi hành nhiệm vụ được giao, nàng tiên cá ngây thơ San San (Lâm Doãn) chưa từng biết yêu đã bất ngờ phải lòng “kẻ thù”.